肝细胞癌（HCC）是全球第六大流行的恶性肿瘤，存在预后差、生存率低等问题。仑伐替尼是FDA批准的一线酪氨酸激酶抑制剂，由于耐药性的产生，其治疗效果受到了严重挑战。在过去的报道中，天然黄酮类化合物槲皮素（Quercetin）作为联合疗法的一种理想增敏剂，在增殖、凋亡、侵袭和转移等多种生物学进展中展现出广泛的抗癌特性。最近研究表明，一种铜依赖性细胞死亡形式—铜死亡（Cuproptosis），在恶性肿瘤进展中具有关键影响。铜死亡是一种由过量铜离子引发、通过导致线粒体TCA循环中脂酰化蛋白聚集和蛋白毒性应激而导致的新型程序性细胞死亡。有研究表明，具有高氧化磷酸化（OXPHOS）活性的肿瘤细胞，特别是那些对传统疗法耐药的肿瘤细胞，对铜死亡特别敏感。靶向铜死亡过程可能成为克服肿瘤耐药性的新型策略。
近日，我院在国际权威期刊《Journal of Advanced Research》发表了题为《Copper ionophore complex ES-Cu synergizes with quercetin to target FDX1, promote cuproptosis, and reverse lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma cells》的研究成果。研究发现中药单体槲皮素能够与Elesclomol-Cu联合使用，增强氧化磷酸化（OXPHOS）、促进细胞内铜离子积累；此外，槲皮素通过直接结合FDX1促进铜死亡通路，增加铜离子诱导的细胞死亡，为肝癌耐药提供了新的治疗思路。
研究首次发现仑伐替尼耐药肝癌细胞存在对铜死亡诱导的明显差异，而中药单体槲皮素联合铜离子载体Elesclomol-Cu可通过上调FDX1并对线粒体代谢进行重编程，增强 Elesclomol-Cu诱导的铜死亡，进而改善肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性，在新的治疗方法开发中极具参考价值和转化潜力。
槲皮素联合铜离子载体Elesclomol-Cu改善肝癌耐药的机制示意图
该研究共同第一作者为硕士研究生杨璐、皮佩仙，药学院微生物与生物化学教研室主任梁蓓蓓副教授为第一通讯作者，赵健教授为共同通讯作者。梁蓓蓓老师课题组长期从事肿瘤分子生物学相关领域研究，研究方向主要包括：肿瘤代谢重编程的机制探讨及中药抗肿瘤应用的拓展与开发。作为项目负责人，她先后承担了国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市卫生健康委员会临床专项等多项科研课题，以第一/通讯作者在Cell Death and Disease、 Phytomedicine、Clinical Cancer Research、Acta Pharmaceutica Sinica等国内外期刊发表论文30余篇。在人才培养方面，梁蓓蓓老师注重科教协同，除了指导硕士研究生课题工作之外，还致力于本科生科研能力培养。 近三年指导大学生创新创业训练项目、全国大学生生命科学竞赛、本科毕业论文等若干项，为大学生创新教育取得良好成效奠定基础。其中，22级药学本科生江禹彤、孔芳圆及23级药学专升本吴恬钿同学获得了2025年第十一届全国大学生医学创新大赛暨“一带一路”国际竞赛华东赛区二等奖、2025全国大学生生命科学竞赛（科学探究组）全国三等奖的优异成绩。本项工作得到高水平地方大学学科建设经费的大力支持。（解伟）